Identifican un gen capaz de revertir el envejecimiento celular sin perder la identidad del tejido

Un equipo de investigación liderado por George Church, del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, en colaboración con el grupo de biología computacional de Antonio del Sol en el CIC bioGUNE de España, identificó un gen que puede revertir múltiples marcas del envejecimiento celular sin comprometer la identidad de las células. El hallazgo, publicado en la revista Nature Aging, se basa en una plataforma de cribado transcriptómico que permitió descubrir que la sobreexpresión del gen SRSF1 reprograma el perfil de expresión génica de células viejas hacia un estado más juvenil, con efectos funcionales medibles tanto in vitro como en ratones vivos.

El problema del envejecimiento y los límites de las terapias actuales

El envejecimiento se caracteriza por la pérdida progresiva de función e integridad de órganos y tejidos. Desde 2006, cuando Shinya Yamanaka demostró que la sobreexpresión de cuatro factores génicos podía reprogramar células maduras a un estado pluripotente, la comunidad científica ha explorado la posibilidad de revertir el reloj biológico. Sin embargo, la aplicación terapéutica de estos factores, conocidos como OSKM, plantea un riesgo significativo de formación de tumores y pérdida de la identidad celular, lo que ha impulsado la búsqueda de alternativas más seguras y controlables.

Una plataforma de cribado basada en la edad transcriptómica

Para abordar este desafío, los investigadores desarrollaron primero un predictor de edad basado en aprendizaje automático. Entrenado con datos de expresión génica de 464 muestras de fibroblastos de donantes de edades comprendidas entre 1 y 96 años, el modelo cuantifica la edad celular a partir de cambios en ocho procesos biológicos, entre ellos la metilación de histonas, la señalización WNT y la traducción de proteínas. Esta herramienta permitió asignar una “edad transcriptómica” a las células y evaluar cómo distintas intervenciones genéticas modificaban esa puntuación.

Con esta plataforma, el equipo cribó una biblioteca de 89 genes candidatos en fibroblastos de donantes de 55, 65 y 79 años. El gen que arrojó los mejores resultados fue SRSF1, un factor de procesamiento del ARN cuya expresión disminuye con la edad y que está asociado a la longevidad parental en humanos. La sobreexpresión de SRSF1 redujo marcadores de senescencia celular, estrés proteostático e inflamación crónica, y restauró programas de reparación del ADN.

Rejuvenecimiento sin pérdida de identidad celular

A diferencia de los factores de Yamanaka, que inducen un estado pluripotente y conllevan riesgos oncológicos, la sobreexpresión de SRSF1 en fibroblastos mantuvo la morfología alargada característica de estas células y la expresión de genes propios de su función. El análisis de enriquecimiento de identidad celular mostró que, mientras OSKM activaba firmas de células madre embrionarias e inducidas, SRSF1 preservaba el perfil fibroblástico y de células madre mesenquimales.

Los investigadores confirmaron el efecto rejuvenecedor de SRSF1 en seis líneas celulares de fibroblastos humanos, con una reversión promedio de aproximadamente 26 años en la edad transcriptómica. Además, observaron mejoras funcionales: reducción de la actividad de senescencia asociada a β-galactosidasa en más del 50%, disminución del estrés oxidativo y un aumento del 25% en la producción de colágeno. En ensayos de cicatrización in vitro, las células tratadas con SRSF1 cerraron la herida un 50% más rápido que los controles.

Resultados en ratones y vínculo con la longevidad

El equipo llevó el hallazgo a un modelo in vivo mediante la administración de SRSF1 a través de un virus adenoasociado (AAV) dirigido al hígado en ratones ancianos. Los animales tratados mostraron una reducción en la tasa de envejecimiento y un aumento del 14% en la mediana de vida en comparación con los controles. Asimismo, la terapia génica mejoró significativamente la cicatrización de heridas en ratones viejos, revirtiendo el retraso asociado a la edad y reduciendo el tiempo total de curación a niveles cercanos a los de ratones jóvenes.

En experimentos con el gusano Caenorhabditis elegans, el ortólogo de SRSF1, rsp-3, resultó necesario para el fenotipo de longevidad del mutante raga-1, lo que vincula a este factor con la vía de señalización mTOR, un conocido regulador del envejecimiento. El análisis de splicing diferencial reveló que SRSF1 induce cambios en el procesamiento alternativo de genes implicados en la metilación de histonas y la traducción, procesos que a su vez revierten hacia perfiles de expresión más juveniles.

Implicaciones y limitaciones

Los autores señalan que SRSF1 se perfila como una diana anti-envejecimiento prometedora porque actúa a través de maquinaria que todas las células ya utilizan, en lugar de anular su identidad. No obstante, advierten que aún es necesario comprender mejor cómo estos cambios en el splicing generan el programa de rejuvenecimiento multifacético y que se requieren estudios adicionales para optimizar la dosificación y la duración del efecto, que en experimentos in vitro se mantuvo solo entre un 10% y un 15% tras 12 días de finalizada la inducción.

El estudio fue financiado por el Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, el Fondo de Investigación sobre Envejecimiento y Longevidad, el Fondo Astera de la Silicon Valley Community Foundation y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España. Los resultados se publicaron en Nature Aging el 14 de octubre de 2026.

Artículo original: Plesa, A. M., Jung, S., Wang, H. H., Omar, F., Shadpour, M., Buentello, D. C., Perez-Matos, M. C., Horwitz, N., Cai, G., Ngian, Z.-K., de Magalhaes, C. V., Wagers, A. J., Mair, W. B., del Sol, A., & Church, G. M. (2026). Transcriptomic reprogramming screen identifies SRSF1 as a regulator of aging. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-026-01234-8