Identifican un eje molecular entre vasos cerebrales y neuronas que regula la coordinación motora

Una proteína endotelial que silencia un factor de crecimiento

El estudio, liderado por Jinjin Lu, Yizhe Zhang, Jun Wang y Xiao Yang, del Instituto de Ciencias Médicas Básicas de Pekín y otras instituciones chinas, se centró en la enzima PRMT5, una metiltransferasa que modifica histonas y regula la expresión génica. Los investigadores generaron ratones con deleción específica de Prmt5 en células endoteliales del cerebro. Estos animales desarrollaron déficits motores progresivos, reflejados en menor longitud de zancada, menor tiempo de permanencia en el rotarod y mayor lentitud en pruebas de equilibrio.

A nivel celular, los ratones mutantes mostraron un exceso de sinapsis inhibitorias sobre las células de Purkinje, las neuronas de salida de la corteza cerebelosa. Los registros electrofisiológicos revelaron un aumento en la frecuencia de corrientes postsinápticas inhibitorias espontáneas (sIPSC) y una disminución en la excitabilidad intrínseca de estas neuronas. Este desequilibrio en la conectividad se detectó ya a los 20 días postnatal (P20), antes de que aparecieran signos de deterioro en la barrera hematoencefálica o alteraciones estructurales evidentes en los vasos.

Mecanismo epigenético: de la cromatina a la sinapsis

Los autores identificaron que la pérdida de PRMT5 en células endoteliales reduce la dimetilación simétrica de argininas en las histonas H3R8 y H4R3 en el promotor del gen Angptl4, lo que se acompaña de un aumento en la acetilación de H3K9, una marca asociada a mayor transcripción. Como resultado, se incrementa la expresión y secreción de ANGPTL4, una proteína angiocrina.

En experimentos in vitro, el cocultivo de neuronas corticales con células endoteliales deficientes en PRMT5 o el tratamiento con ANGPTL4 recombinante aumentaron la densidad de puncta VGAT, un marcador de sinapsis inhibitorias, sin afectar las sinapsis excitatorias. Para confirmar la relevancia de este factor, los investigadores generaron ratones dobles knock-out para Prmt5 y Angptl4 en endotelio cerebral. La deleción de Angptl4 normalizó la densidad de sinapsis inhibitorias y la frecuencia de sIPSC en las células de Purkinje, y mejoró parcialmente la coordinación motora, aunque no revirtió el aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Implicaciones para la investigación y la formación de posgrado

El trabajo, realizado principalmente en ratones macho, propone que el eje PRMT5-ANGPTL4 en el endotelio cerebral actúa como un regulador clave de la circuitaria inhibitoria del cerebelo. Los autores señalan que este mecanismo podría ser relevante para trastornos motores asociados a disfunción vascular, y que la modulación de factores derivados de endotelio, como ANGPTL4, podría restaurar el equilibrio sináptico de forma independiente de la reparación vascular estructural.

Para el ámbito de la educación superior, el estudio es un ejemplo de formación doctoral y posdoctoral en neurociencia que integra técnicas de secuenciación de célula única, electrofisiología, edición génica condicional y análisis de comportamiento. La investigación fue financiada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave. Los datos de secuenciación de ARN de célula única están disponibles en el repositorio Gene Expression Omnibus (GSE333676).

Artículo original: Lu, J., Zhang, Y., Hao, Y., Ning, H., Fan, Z., Hao, S., Cui, Y., Han, Y., Cai, Y., Liu, W., Ao, H., Xiu, S., Wang, J., & Yang, X. (2026). A PRMT5-ANGPTL4 axis in brain endothelial cells regulates cerebellar inhibitory synaptogenesis and motor coordination. Science Signaling, *19*(960), ead6605. https://doi.org/10.1126/scisignal.aed6605