La psilocibina remodela circuitos cerebrales sin necesidad de provocar alucinaciones en ratones

Un equipo de investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC) demostró en ratones que la psilocibina, el compuesto psicoactivo de las “setas mágicas”, promueve la formación y maduración de nuevas conexiones sinápticas en 24 horas y revierte el daño en circuitos neuronales causado por estrés crónico. El hallazgo, publicado el 15 de octubre de 2026 en la revista Nature Neuroscience, indica que este efecto neuroplástico depende de los receptores de serotonina 2A (5-HT2AR) en las neuronas piramidales de la capa 5 de la corteza, pero que estos mismos receptores no son necesarios ni suficientes para la respuesta de sacudida de cabeza (HTR, por sus siglas en inglés), un indicador conductual que se usa en roedores como equivalente de la actividad alucinógena.

Cómo se observó el fenómeno

Los investigadores utilizaron microscopía de dos fotones in vivo para registrar durante más de tres semanas la dinámica de las espinas dendríticas —pequeñas protrusiones que reciben señales sinápticas— en neuronas piramidales de la capa 5 de ratones Thy1-GFP-M, que expresan proteína verde fluorescente en una subpoblación dispersa de estas células corticales. Administraron psilocibina a dosis de 0,3, 1 o 3 mg/kg a ratones C57BL/6J de unos tres meses de edad y compararon los cambios en la formación y eliminación de espinas antes y después del tratamiento.

Todas las dosis indujeron la respuesta de sacudida de cabeza, pero solo las de 1 y 3 mg/kg aumentaron significativamente la formación de espinas; la eliminación no se modificó en ninguno de los casos. Dado que ambos efectos se estabilizaron a 1 mg/kg, los investigadores adoptaron esa dosis para los experimentos posteriores. El aumento en la formación de espinas fue transitorio: entre el día 0 y el día 2 tras la administración, la formación se elevó, pero en intervalos de dos días medidos una y tres semanas después del tratamiento ya no difería de la línea base. Sin embargo, cuando se midió en ventanas de 7 o 21 días, la formación de nuevas espinas se mantuvo elevada, y la eliminación de espinas preexistentes también aumentó significativamente a los 21 días, de modo que la densidad neta de espinas tendió a acercarse a los valores previos al tratamiento.

Nuevas conexiones más estables y maduras

El análisis morfológico mostró que, en ratones tratados con psilocibina, una mayor proporción de las nuevas espinas adoptó la forma de “mushroom” o de seta (28,4 % ± 1,8 % frente a 2,2 % ± 2,2 % en controles), considerada más madura y estable, mientras que las espinas “stubby” o romas, más inmaduras, fueron menos frecuentes (46,5 % ± 4,8 % frente a 65,6 % ± 2,9 %). Además, las nuevas espinas formadas tras el tratamiento sobrevivieron más: 61,3 % ± 3,5 % persistió hasta el día 7 y 48,0 % ± 3,4 % hasta el día 21, frente a 40,6 % ± 3,0 % y 29,3 % ± 4,1 % en los controles. En contraste, las espinas preexistentes de los ratones tratados tuvieron menor probabilidad de sobrevivir que las de los controles.

El estrés crónico cambia la respuesta

Cuando los ratones fueron sometidos a 21 días de estrés leve impredecible (UMS, un modelo que imita estados depresivos humanos) y luego recibieron psilocibina, el efecto fue más pronunciado que en animales no estresados: la formación de espinas aumentó más y la eliminación elevada de espinas que persiste tras el cese del estrés se redujo hasta los niveles de los controles no estresados, lo que produjo una mayor ganancia neta de densidad de espinas. La psilocibina también promovió la recuperación de espinas perdidas durante el estrés (7,8 % ± 0,4 % frente a 4,8 % ± 0,7 % en controles, P = 0,0159), aunque las nuevas espinas no surgieron preferentemente en los sitios de eliminación previa.

La disociación celular

Para determinar qué papel cumplen los receptores 5-HT2AR de las neuronas piramidales de capa 5, el equipo usó dos estrategias genéticas. En ratones con restauración condicional del receptor exclusivamente en esas neuronas (CR), la psilocibina incrementó la formación y estabilización de espinas, pero no provocó la respuesta de sacudida de cabeza. En ratones con eliminación selectiva del receptor en esas mismas células (CKO), la psilocibina siguió induciendo la sacudida de cabeza, pero no alteró la formación ni la eliminación de espinas. Es decir, la señalización 5-HT2AR en estas neuronas es necesaria y suficiente para el efecto neuroplástico, pero ni necesaria ni suficiente para la respuesta conductual asociada a la actividad alucinógena.

Los propios autores advierten que la sacudida de cabeza es un indicador motor estereotipado y no mide la experiencia perceptual, por lo que los resultados no abordan directamente la base neural de las alucinaciones humanas. También señalan que la línea Rbp4-Cre marca aproximadamente el 50 % de todas las neuronas piramidales de capa 5, y que no puede descartarse la contribución de otros tipos celulares. El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIMH y NIA); la psilocibina fue provista por el programa de suministro de drogas del NIDA. Los autores declararon no tener conflictos de interés.

Artículo original: Baker, J. J., Kogan, E., Ma, S., Lu, J., & Zuo, Y. (2026). 5-HT2A receptors in layer 5 pyramidal neurons mediate the neuroplastic but not the hallucinogenic effects of psilocybin. Nature Neuroscience. https://doi.org/10.1038/s41593-026-02490-y