Ciencia y Tecnología
Un fármaco experimental de los años 70 logra pérdida de grasa sin afectar la masa muscular
Científicos de la UC Berkeley demuestran que el compuesto TOFA, recuperado de investigaciones de hace casi cinco décadas, reduce el peso corporal en ratones obesos en un 18%, eliminando exclusivamente tejido adiposo y preservando la masa muscular, a diferencia de los tratamientos actuales con incretinas.
Investigadores de la Universidad de California en Berkeley han identificado un compuesto oral que induce una pérdida de peso significativa en modelos animales de obesidad sin provocar la temida pérdida de masa muscular, un efecto secundario que ha limitado la adherencia y la seguridad de los tratamientos basados en análogos de GLP-1, como la semaglutida y la tirzepatida.
El estudio, publicado el pasado 21 de agosto en la revista Science Advances, describe cómo la molécula 5-tetradeciloxi-2-ácido furoico (TOFA), originalmente desarrollada en la década de 1970 bajo el código RMI 14,514, actúa aumentando el gasto energético en lugar de suprimir el apetito. Este enfoque diferencial permite que la pérdida de peso se concentre exclusivamente en el tejido graso, sin comprometer la masa magra, un hallazgo que podría tener implicaciones relevantes para el tratamiento de la obesidad en poblaciones de edad avanzada, donde la sarcopenia constituye un factor de riesgo significativo.
La paradoja de la pérdida de grasa sin músculo
El equipo liderado por el profesor Anders M. Näär observó que, tras cuatro semanas de tratamiento con TOFA en ratones con obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la reducción de peso corporal promedio alcanzó el 18%, y esta pérdida se atribuyó casi en su totalidad a una disminución de la grasa, sin cambios significativos en la masa muscular, según determinaron mediante análisis de composición corporal con resonancia magnética.
“El efecto sobre el cambio de peso fue dependiente de la dosis, y la pérdida de peso se debió principalmente a una reducción significativa de la masa grasa, sin cambios significativos en la masa magra”, señala el artículo. Este perfil contrasta directamente con los datos disponibles sobre los tratamientos con incretinas, que han documentado pérdidas de masa muscular en pacientes con sobrepeso u obesidad.
Un mecanismo dual que preserva el músculo
Los investigadores descubrieron que el TOFA ejerce una acción dual sobre el metabolismo: inhibe las enzimas ACC1/2, que son las responsables de la síntesis de lípidos, y al mismo tiempo activa los receptores nucleares PPARα y PPARδ, que regulan el gasto energético y la oxidación de ácidos grasos. Esta combinación aumenta la tasa metabólica de los animales sin necesidad de reducir la ingesta calórica.
“TOFA no es solo la suma de dos fármacos. Actúa como un agente único y coordinado que resulta superior a la combinación de sus partes individuales”, señaló Justin Y. Lee, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en la Universidad de California en San Francisco. De hecho, los intentos de replicar el efecto combinando un inhibidor de ACC por separado con un agonista de PPAR no lograron reproducir los beneficios del TOFA.
Esta preservación de la masa muscular se confirmó mediante pruebas de resistencia en cinta rodante, en las que los animales tratados con TOFA no mostraron disminuciones en su capacidad de esfuerzo, a diferencia de lo observado con otros tratamientos. Además, el análisis del músculo gastrocnemio reveló la activación de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, lo que sugiere efectos bioenergéticos periféricos que podrían contribuir a mantener la función muscular.
Implicaciones para el tratamiento de la obesidad
La pérdida de masa muscular asociada a los tratamientos con incretinas ha sido identificada como un efecto adverso significativo, especialmente en pacientes de edad avanzada, que pueden experimentar una reducción de su funcionalidad y un mayor riesgo de caídas . El perfil del TOFA, que preserva la masa magra al tiempo que reduce la grasa, podría ofrecer una alternativa o complemento a estos fármacos.
El estudio también evaluó el potencial del TOFA en combinación con análogos de incretinas, demostrando que la administración conjunta de TOFA con semaglutida o tirzepatida mejoró significativamente los resultados de pérdida de peso en comparación con los monoterapias, sin evidencias de pérdida de masa muscular adicional.
Además, en una prueba de durabilidad, los ratones tratados con TOFA mantuvieron su peso durante el período de lavado (suspensión del tratamiento), mientras que los animales tratados con semaglutida experimentaron un rápido rebote ponderal asociado a un aumento significativo de la ingesta de alimentos . Este hallazgo sugiere que el mecanismo independiente del apetito del TOFA podría ofrecer una ventaja en la sostenibilidad de la pérdida de peso a largo plazo.
Desafíos para la traducción clínica
A pesar de los resultados prometedores, los investigadores advierten que aún quedan obstáculos importantes antes de que el TOFA pueda llegar a la práctica clínica. Las dosis utilizadas en ratones (62,5-200 mg/kg) equivaldrían, por escalado alométrico, a aproximadamente 5-16 mg/kg en humanos, lo que para un paciente de 100 kg representaría entre 500 y 1600 mg diarios . Por referencia, el fármaco Vascepa (éster etílico de icosapento) se administra a 4 gramos diarios para el manejo de triglicéridos, lo que sugiere que las dosis de TOFA podrían ser factibles, aunque se requieren estudios de seguridad .
El compuesto ya había demostrado una excelente tolerabilidad en estudios previos en ratas, con una LD50 oral superior a 5 g/kg y sin signos de toxicidad en administración crónica durante seis meses . Sin embargo, los autores reconocen la necesidad de estudios funcionales y de seguridad en primates no humanos y, posteriormente, en humanos para verificar la traslación de sus hallazgos a especies superiores.
“La identificación y el desarrollo de estrategias de direccionamiento biológico se beneficiarían y complementarían el panorama actual de los fármacos para el manejo de enfermedades metabólicas”, concluyen los autores en el artículo, en referencia al potencial del TOFA para abordar la complejidad multifactorial de la obesidad y sus comorbilidades.
Los investigadores han fundado la empresa ReRx Therapeutics para continuar el desarrollo del compuesto y avanzar hacia ensayos clínicos. Los datos del estudio están disponibles en el repositorio GEO con el número de acceso GSE302447.
