Investigadores descubren un nuevo tipo de placa cerebral en el Alzheimer: acumulaciones mitocondriales que apuntan a un fallo en el reciclaje celular

Un equipo internacional de investigadores ha identificado una nueva estructura patológica en el cerebro de pacientes con Alzheimer, a la que han denominado “placas mitocondriales” (MPs). El hallazgo, publicado el 29 de julio en la revista Nature Neuroscience, describe la acumulación masiva de mitocondrias dañadas dentro de las neuronas, un proceso derivado del fallo en el sistema de reciclaje celular que podría ofrecer una nueva diana para el tratamiento de la enfermedad .

El estudio, liderado por Xiuli Dan, Paul Robbins y Vilhelm A. Bohr de la Universidad de Minnesota y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU., proporciona la primera evidencia directa in vivo de cómo falla la eliminación de mitocondrias deterioradas en el Alzheimer. Utilizando un modelo de ratón transgénico con un reportero fluorescente llamado mt-Keima, los científicos observaron que las mitocondrias, en lugar de ser degradadas, se acumulaban en grandes agregados dentro de los axones y dendritas neuronales .

Un atasco en el sistema de reciclaje neuronal

Las mitocondrias, conocidas como las “centrales energéticas” de la célula, son orgánulos que se dañan constantemente y deben ser reciclados mediante un proceso llamado mitofagia. En los cerebros con Alzheimer, los investigadores observaron un fallo en este sistema. Las placas mitocondriales se forman cuando se acumulan mitocondrias en distintos estados de degradación. Los lisosomas, los orgánulos encargados de la digestión celular, acuden para intentar eliminar este exceso, pero su propia función también se encuentra alterada, lo que provoca un atasco que impide la degradación completa y perpetúa la acumulación .

“Este descubrimiento identifica las placas mitocondriales como una característica previamente no reconocida de la enfermedad de Alzheimer”, declaró Paul Robbins. “Al comprender cómo se forman estas placas y contribuyen a la progresión de la enfermedad, podremos desarrollar nuevas estrategias para frenar o incluso prevenir el Alzheimer” .

Relación con las placas amiloides: un nuevo actor en escena

Un aspecto crucial del hallazgo es la relación de estas nuevas placas con las tradicionales placas de beta-amiloide. Los científicos descubrieron que las placas mitocondriales pueden manifestarse de manera independiente y en etapas tempranas de la enfermedad, incluso antes de que se formen las placas amiloides. Sin embargo, a medida que avanza el Alzheimer, ambos tipos de agregados tienden a coexistir y mezclarse .

De hecho, las placas mitocondriales albergan grandes cantidades de la proteína precursora de amiloide (APP), de la cual se origina el beta-amiloide. Esto sugiere que las placas mitocondriales podrían estar involucradas en la formación de las placas amiloides, y no ser solo una consecuencia de ellas . Este hallazgo podría explicar por qué los tratamientos que eliminan eficazmente el beta-amiloide no siempre logran detener la neurodegeneración: las placas mitocondriales, que afectan directamente las prolongaciones neuronales que transmiten señales, seguirían causando daño .

Implicaciones para la investigación y la terapia

El estudio abre una nueva línea de investigación sobre las causas de la neurodegeneración. Las placas mitocondriales se identificaron tanto en modelos de ratón como en muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer, pero estuvieron ausentes en los controles sanos . La primera autora del estudio, Xiuli Dan, destacó: “A diferencia de las placas amiloides que se encuentran fuera de las células cerebrales, estas placas parecen afectar directamente a las neuronas, lo que las convierte en un objetivo potencial para los tratamientos del Alzheimer” .

El equipo de investigación planea ahora identificar biomarcadores que permitan detectar estas placas y buscar fármacos que puedan prevenir su acumulación . Este enfoque se alinea con una visión más amplia de la enfermedad que va más allá de las hipótesis amiloide y tau. Investigaciones recientes también exploran el papel de otras proteínas, como la TDP-43, en la disfunción mitocondrial del Alzheimer, y se ha sugerido que el fallo en la homeostasis mitocondrial es un componente central de la patología .

Contexto de la investigación

El hallazgo ha sido posible gracias al uso de una sofisticada herramienta genética: el reportero mitofágico mt-Keima. Esta proteína fluorescente, derivada del coral, cambia de color según la acidez de su entorno, permitiendo a los investigadores distinguir las mitocondrias sanas (verdes) de las que están siendo degradadas dentro de los lisosomas (rojas) . Este avance técnico ha sido clave para poder observar la dinámica de la mitofagia en tiempo real y con precisión en el cerebro de los animales de experimentación, superando las limitaciones de los métodos indirectos anteriores .